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Les phtalates

La nouvelle réglementation européenne

La directive européenne 2007/47/CE apporte plusieurs modifications à la directive 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux, entrée en vigueur en 1995. Parmi ces amendements, les fabricants de dispositifs doivent désormais étiqueter les produits contenant des phtalates et, le cas échéant, fournir des informations complémentaires à ce sujet. 


Dans le secteur des dispositifs médicaux, des plastifiants à base de phtalates sont utilisés dans les plastiques, notamment le PVC (polychlorure de vinyle), pour obtenir des matériaux plus souples et augmenter d’autres performances. Le phtalate le plus courant est le DEHP [di(2-ethylhexyl) phtalate]. Lorsque ce phtalate figure dans les matériaux d’un dispositif et qu’il correspond aux critères définis par la directive 93/42/CEE, il est signalé sur l’étiquetage au moyen du symbole suivant :



 

Considérations particulières
En 2002, le Comité scientifique européen relatif aux médicaments et aux dispositifs médicaux (SCMPMD) a émis un avis1 concernant le DEHP dans les dispositifs médicaux. Ce comité a estimé que globalement, les avantages du DEHP étaient supérieurs à ses inconvénients. Cet avis s’appuie sur le fait qu’aucun effet indésirable n’a été signalé chez l’homme (y compris chez le nouveau-né et chez d’autres groupes de patients subissant une exposition relativement élevée). Cet avis repose également sur les avantages du DEHP, qui constitue un plastifiant efficace. Par ailleurs, concernant la plupart des alternatives au PVC plastifié à base DEHP, le SCMPMD a estimé qu’il existait peu de données de sécurité, si bien que ces matériaux posent potentiellement un risque non évalué.

1. Document de la Commission européenne : SANCO/SCMPMD/2002/0010 « Opinion on Medical Devices Containing DEHP Plasticized PVC », version définitive

Le 15 octobre 2007, le Comité scientifique européen des risques sanitaires émergents et nouvellement identifiés (SCENIHR) a publié un compte rendu2 concernant la sécurité des dispositifs médicaux contenant du PVC plastifié à base de DEHP ou d’autres plastifiants chez le nouveau-né et chez d’autres groupes potentiellement à risque. Après analyse des données scientifiques nouvelles, le compte rendu du SCENIHR considère que, malgré l’absence de données cliniques prouvant les effets délétères sur l’homme, l’exposition élevée aux phtalates peut prêter à inquiétude. Le risque d’exposition au DEHP est principalement lié à la composition des matériaux, au type d’acte médical et à la durée de contact entre le patient et le dispositif. Sur la base de ces arguments actuellement bien identifiés et sur la base du risque potentiel de reprotoxicité associé au DEHP chez l’enfant prépubère (SCENIHR), il est établi que le risque associé à l’exposition est supérieur chez les populations suivantes : prématurés, nouveau-nés hospitalisés, enfants et adolescents prépubères en réanimation, sous hémodialyse ou sous traitement longue durée. Le DEHP traverse dans la peau et la barrière placentaire, tout en se concentrant facilement dans le lait maternel. C’est pourquoi les femmes enceintes ou allaitantes qui sont en réanimation, sous hémodialyse ou sous traitement longue durée font également partie des patientes à risque.

2. Commission européenne - Comité scientifique des risques émergents et nouvellement identifiés – Scientific Opinion on the safety of medical devices containing DEHP-plasticized PVC or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk, 6 février 2008.

Au Royaume-Uni, après avoir examiné le compte rendu du SCENIHR, la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA, agence de réglementation des médicaments et des produits de santé) (www.mhra.gov.uk) a conclu que les données ne justifient pas d’utiliser d’autres plastifiants à la place du DEHP. Cliquez ici pour plus de détails.

Considérations physiologiques
Les facteurs clés ci-dessous ont un impact sur le risque associé à l’utilisation du DEHP dans les dispositifs médicaux :
  • l’exposition de fond ;
  • la dose à laquelle le patient est exposé (au niveau de chaque dispositif médical).

La vulnérabilité des patients (en fonction notamment de la durée d’exposition). La population générale est exposée au DEHP via diverses voies, dont la principale est l’alimentation. Plusieurs études concernant l’excrétion des métabolites suggèrent une exposition non négligeable au DEHP parmi l’ensemble de la population. L’exposition au DEHP est évaluée de deux manières : selon un calcul des probabilités à partir du DEHP mesuré dans les supports environnementaux ; ou en reconstruisant la dose à partir des niveaux de métabolites présents dans les urines. En règle générale, ces deux méthodes débouchent sur le même ordre d’amplitude. Les études les plus récentes suggèrent que l’exposition médiane est actuellement de 2 à 5 μg/kg (poids corporel)/jour, tandis que le 95e centile est estimé entre 6 et 17 μg/kg poids corporel/jour. La charge corporelle du DEHP peut être quelque peu supérieure chez l’enfant, par rapport à l’adulte. Les données semblent indiquer que l’exposition au DEHP parmi la population générale a baissé ces dernières années.


Les actes médicaux pratiqués à l’aide de dispositifs en PVC peuvent exposer à une dose de DEHP bien supérieure aux niveaux de fond, même si en général, cette exposition est de courte durée. Les actes médicaux volontaires, comme l’aphérèse lors des dons de sang, peuvent eux aussi entraîner une exposition au DEHP. L’ampleur de cette exposition dépend largement du type d’acte médical et de sa durée. Les bébés prématurés en réanimation reçoivent parfois des doses de DEHP plus élevées que les adultes par rapport à leur poids corporel (jusqu’à 35 mg/kg sur 10 jours). Cette exposition peut même dépasser les doses associées à une reprotoxicité chez l’animal. Il n’y a donc pas de marge d’exposition (ME) pour certains actes médicaux, ce qui est néanmoins justifié par les effets bénéfiques de ces procédures.

Les catégories de traitements qui sont associées à une exposition potentielle sont notamment les suivantes :

  • les actes médicaux multiples chez les bébés prématurés ;
  • la nutrition parentérale totale (NPT) chez le nouveau-né ;
  • l’ECMO chez le nouveau-né ;
  • l’exsanguino transfusion chez le nouveau-né ;
  • l’hémodialyse ;
  • la nutrition entérale chez le nouveau-né et l’adulte ;
  • la greffe de cœur ou le pontage aorto-coronarien ;
  • la transfusion sanguine massive suite à un trauma ;
  • la transfusion chez l’adulte sous ECMO.

Des études épidémiologiques et des recherches sur l’animal ont permis d’identifier les groupes de patients chez qui l’exposition risque d’être supérieure. Les études sur l’animal ont par ailleurs révélé deux principaux effets : les tumeurs du foie et les modifications de l’appareil reproducteur chez le mâle. En ce qui concerne la reprotoxicité, la NOAEL (dose sans effet toxique observable) est de 4,8 mg/kg (poids corporel)/jour. Quant aux tumeurs du foie, selon des études mécanistiques et autres, il est peu probable que cet effet du DEHP soit observé chez l’être humain. En revanche, le risque sur l’appareil reproducteur chez l’homme est confirmé par des données à la fois mécanistiques et épidémiologiques. À noter que les jeunes animaux sont plus exposés à la toxicité testiculaire liée au DEHP, comparativement aux animaux plus âgés. L’analyse des risques menée par l’UE (Union européenne) en ce qui concerne le DEHP (ECB 2006) indique que les effets sont les plus importants sur les testicules, la fertilité, le développement (distance ano-génitale) et les reins (dose répétée). Cette perturbation endocrinienne est particulièrement élevée pendant la grossesse, puis pendant le premier mois après la naissance, période où se développent les organes qui y sont le plus sensibles. Il convient également d’envisager l’exposition potentielle des nouveau-nés à d’autres phtalates reprotoxiques, pouvant présenter un mode d’action similaire au DEHP.

Récapitulatif des données épidémiologiques concernant le DEHP et d’autres phtalates :

  • effets indésirables sur le développement fœtal et la grossesse : données limitées ;
  • hypospadias et cryptorchidie : aucune preuve de perturbation endocrinienne ;
  • distance ano-génitale : indications limitées à partir d’une seule étude ;
  • poids de naissance et âge gestationnel : données insuffisantes à partir d’une seule étude ;
  • développement pubertaire chez les jeunes femmes : données insuffisantes à partir d’une seule étude ;
  • effet des esters de l’acide phtalique sur la sévérité de l’endométriose : données insuffisantes ;
  • fertilité chez l’homme : aucun lien entre l’exposition et le délai avant la grossesse ;
  • cancer du testicule : aucun lien entre ce cancer et l’exposition au PVC ;
  • appareil respiratoire : faible lien entre l’exposition aux phtalates et les symptômes respiratoires obstructifs ainsi que l’asthme.

S’il est vrai que, d’après un compte rendu commandé par Smiths Medical, les études épidémiologiques portant sur le DEHP n’établissent pas de lien avec des effets délétères chez l’être humain, ces études soulèvent toutefois la question de la reprotoxicité potentielle chez l’homme.

Après analyse des données chez l’animal et chez l’être humain, et plus globalement des études en rapport avec ce sujet, il est possible de conclure que le fœtus masculin et le nouveau-né garçon doivent être considérés comme les groupes les plus sensibles à cette exposition.

Chez les garçons prépubères, malgré la reprotoxicité potentielle des niveaux d’exposition au DEHP associés à l’utilisation de certains dispositifs médicaux en PVC, il convient d’envisager le traitement nécessaire et l’existence ou non d’alternatives adaptées.

Les alternatives au DEHP
Pour certains composés, des données toxicologiques suffisantes indiquent un risque inférieur comparativement au DEHP. Néanmoins, en l’absence de données concernant l’exposition chez l’homme, ces autres plastifiants n’ont pas pu faire l’objet d’une analyse des risques. Pour d’autres composés, le profil toxicologique ne permet pas d’identifier les risques. C’est pourquoi l’évaluation des autres plastifiants en tant qu’alternatives au DEHP est limitée. Les risques et les bénéfices de chaque dispositif dans chaque acte médical sont systématiquement évalués lorsqu’un autre plastifiant doit être utilisé.

Mise à jour : 06/02/2014 (JJ/MM/AAAA)