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Phthalate

Neue Europäische Verordnung

Die Europäische Richtlinie 2007/47/EG beinhaltet mehrere Änderungen an der Richtlinie über Medizinprodukte (MDD) 93/42/EWG, die im Jahr 1995 umgesetzt wurde. Eine der Änderungen verlangt von Herstellern, Phthalat-haltige Produkte mit einer entsprechenden Information auf dem Etikett zu versehen. 


In der Medizinprodukte-Industrie werden Phthalat-Weichmacher in Kunststoffmaterialien, insbesondere PVC (Polyvinylchlorid) zur Verbesserung der Flexibilität und anderer Leistungsmerkmale verwendet. Das am häufigsten verwendete Phthalat ist DEHP [bis(2-ethylhexyl) phthalat]. Wird dieser Weichmacher für die Materialformulierung des Produkts verwendet und entspricht er den speziellen Kriterien der Richtlinie 93/42/EWG, muss mit dem folgenden Symbol auf den Phthalatgehalt hingewiesen werden:



 

Hintergrundinformationen
Im Jahr 2002 hat das EU Scientific Committee on Medicinal Products and Medical Devices (SCMPMD) eine Stellungnahme1 zur Verwendung von DEHP in Medizinprodukten veröffentlicht. Das Komitee war der Ansicht, dass die Vorteile von DEHP die Nachteile überwiegen. Diese Stellungnahme basierte auf dem Nichtvorhandensein von Berichten über unerwünschte Wirkungen beim Menschen (sogar bei Neugeborenen oder anderen Patientengruppen mit einer relativ hohen Belastung) und auf den Vorteilen von DEHP als effizienten Weichmacher. Darüber hinaus vertrat das Komitee die Ansicht, dass sehr wenige Sicherheitsdaten zu alternativen Weichmachern als DEHP existierten und dass diese Materialien ein unbekanntes (und möglicherweise höheres) Risiko darstellten.

1. Europäische Kommission Dok.: SANCO/SCMPMD/2002/0010 Endgültiges Gutachten „Opinion on Medical Devices Containing DEHP Plasticized PVC.“ (Stellungnahme zu Medizinprodukten mit dem Weichmacher DEHP)

Am 15. Oktober 2007 veröffentlichte das EU Scientific Committee on Emerging and Newly-Identified Health Risks (SCENIHR) seinen Bericht2 zur „Sicherheit von Medizinprodukten, die den Weichmacher DEHP oder alternative Weichmacher enthalten, in Bezug auf Neugeborene und andere Risikogruppen”. Im SCENIHR-Bericht werden neue wissenschaftliche Daten berücksichtigt und das Komitee betrachtet die hohe Phthalat-Exposition von Patienten als möglichen Anlass zur Sorge, obwohl kein klinischer Nachweis über schädliche Auswirkungen auf Menschen vorliegt. Das Risiko einer Belastung mit DEHP wird in erster Linie auf die Materialzusammensetzung, die Art des Verfahrens und die Expositionsdauer zurückgeführt. Ausgehend von diesen aktuellen und klar definierten Punkten und dem möglichen Risiko einer Reproduktionstoxizität durch DEHP bei präpubertären Kindern (SCENIHR) ist das Risiko einer Exposition bei den folgenden Personengruppen erhöht: Frühgeborene, Neugeborene im Krankenhaus, präpubertäre Kinder und Erwachsene, die intensivmedizinisch versorgt werden, eine Hämodialyse oder eine Langzeitbehandlung erhalten. DEHP passiert Haut und Plazenta und reichert sich in der Muttermilch an. Zur Risikogruppe gehören somit auch schwangere oder stillende Frauen, die intensivmedizinisch versorgt werden, eine Hämodialyse oder Langzeitbehandlung erhalten.

2. Europäische Kommission – Scientific Committee on Emerging and Newly-Identified Health Risks (SCENIHR) – Wissenschaftliche Stellungnahme zur Sicherheit von Medizinprodukten, die den Weichmacher DEHP oder alternative Weichmacher enthalten, in Bezug auf Neugeborene und andere mögliche Risikogruppen vom 6. Februar 2008.

Die britische Arzneimittelbehörde (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)) (www.mhra.gov.uk) hat den SCENIHR-Bericht geprüft und ist zu dem Schluss gekommen, dass der Nachweis nicht die Umstellung von DEHP auf einen anderen Weichmacher unterstützt. Klicken Sie hier, um weitere Informationen zu erhalten.

Physiologische Faktoren
Die wichtigsten Faktoren, die das Risiko durch die Verwendung von DEHP in Medizinprodukten beeinflussen, sind folgende:
  • Hintergrundbelastung
  • Expositionsdosis (die aus dem verwendeten Medizinprodukt ausgewaschen wird)

Anfälligkeit von Patienten (einschließlich Expositionsdauer) Die allgemeine Bevölkerung wird über verschiedene Wege mit DEHP belastet, wobei Lebensmittel die Hauptquelle sind. Mehrere Studien zur Ausscheidung von Stoffwechselprodukten legen nahe, dass die gesamte allgemeine Bevölkerung in erheblichem Maße mit DEHP belastet ist. Im Allgemeinen stimmen die Bewertungen der DEHP-Exposition aus probabilistischen Berechnungen, die auf DEHP-Messungen in Umweltmedien basieren, und Dosisrekonstruktionen, die auf der Grundlage der Konzentration von Stoffwechselprodukten im Urin vorgenommen werden, größenordnungsmäßig überein. Jüngste Studien zeigen eine aktuelle mittlere Exposition von 2 bis 5 μg/kg Körpergewicht/Tag, während das 95. Perzentil schätzungsweise zwischen 6 und 17 μg/kg Körpergewicht/Tag liegt. Die Körperbelastung mit DEHP kann bei Kindern höher als bei Erwachsenen sein. Es gibt Hinweise darauf, dass die Belastung mit DEHP in der allgemeinen Bevölkerung in den letzten Jahren abgenommen hat.


Medizinische Verfahren, bei denen Medizinprodukte aus PVC zum Einsatz kommen, können zu einer DEHP-Belastung führen, die deutlich höher über der Hintergrundbelastung liegt, obwohl eine derartige Belastung meist von begrenzter Dauer ist. Auch medizinische Verfahren, die nicht zu Behandlungszwecken durchgeführt werden, wie beispielsweise die Apharese für das Spenden von Blutprodukten, können zu einer DEHP-Belastung führen. Das Ausmaß der Exposition ist im höchsten Maße von Art und Dauer der medizinischen Behandlung abhängig. Frühgeborene auf der Intensivstation können in Relation zum Körpergewicht einer höheren DEHP-Exposition ausgesetzt sein als Erwachsene (bis zu 35 mg/kg Körpergewicht über einen Zeitraum von 10 Tagen). Diese Exposition kann sogar die Dosis übersteigen, die bei Tieren nachweislich eine Reproduktionstoxizität induziert. Im Ergebnis bedeutet dies, dass keine Sicherheitsmarge für die Exposition (MoE) existiert. Bei bestimmten Verfahren ist die Exposition jedoch durch die vorteilhaften Wirkungen gerechtfertigt.

Behandlungskategorien mit einer möglichen Exposition:

  • Mehrere Verfahren bei Frühgeborenen
  • Vollständig parenterale Ernährung (TPN) bei Neugeborenen
  • ECMO bei Neugeborenen
  • Austauschtransfusionen bei Neugeborenen
  • Hämodialysepatienten
  • Enterale Ernährung bei Neugeborenen und Erwachsenen
  • Herztransplantation oder Koronararterienbypass-Operation
  • Massentransfusion bei Traumapatienten
  • Transfusion bei Erwachsenen mit ECMO-Therapie

In Tierstudien und epidemiologischen Studien können Personengruppen identifiziert werden, die wahrscheinlich sensitiv für eine Belastung sind. In Tierstudien wurden zwei Hauptwirkungen festgestellt: Lebertumoren und Veränderungen im männlichen Fortpflanzungssystem. Der NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) für die Reproduktionstoxizität beträgt 4,8 mg/kg Körpergewicht/Tag. In Bezug auf Lebertumoren liegt ein fundierter wissenschaftlicher Nachweis aus mechanistischen und anderen Studien vor, dass DEHP diese Wirkung nicht bei Menschen hat. Ergebnisse von mechanistischen und epidemiologischen Studienergebnissen deuten jedoch auf eine mögliche Gefährdung des männlichen Fortpflanzungssystems hin. Unreife Jungtiere sind anfälliger für eine testikuläre Toxizität durch DEHP als ältere reife Tiere. Die EU (Europäische Union) hat in ihrer DEHP-Risikoeinschätzung (ECB 2006) die wichtigsten kritischen Wirkungen auf Hoden, Fertilität, Entwicklung (Anogenitalabstand) und Nieren (wiederholte Dosis) identifiziert. Die Sensitivität gegenüber solchen hormonellen Auswirkungen ist während der Trächtigkeit und dem ersten Monat nach der Geburt, wenn sich die sensibelsten Organe entwickeln, am höchsten. Es muss eine mögliche Exposition der Jungen gegenüber anderen für die Reproduktion toxischen Phthalaten, die ähnliche Wirkmechanismen wie DEHP haben, in Betracht gezogen werden.

Die Zusammenfassung von epidemiologischen Erkenntnissen zu DEHP und anderen Phthalaten sieht wie folgt aus:

  • Fetale Entwicklung und unerwünschter Schwangerschaftsausgänge: eingeschränkte Evidenz
  • Hypospadien und Kryptochismus: keine Evidenz für mögliche Störungen des Hormonsystems
  • Anogenitalabstand: eingeschränkte Indikantionen auf der Grundlage einer Studie
  • Geburtsgewicht und Gestationsalter: unzureichende Evidenz auf der Grundlage einer Studie
  • Pubertätsentwicklung von jungen Weibchen: unzureichende Evidenz auf der Grundlage einer Studie
  • Phthalatesterspiegel beeinträchtigen den Schweregrad von Endometriose: unzureichende Evidenz
  • Männliche Fertilität: kein Zusammenhang zwischen Exposition und Zeit bis Schwangerschaft
  • Hodenkrebs: kein Zusammenhang zwischen dieser Krebsart und der Exposition gegenüber PVC-Kunststoffen
  • Atemwegsgesundheit: Phthalatexposition korreliert schwach mit obstruktiven Atemwegssyptomen und Asthma

Zwar konnten die epidemiologischen Studien zu DEHP, wie sie im Rahmen eines von Smiths Medical in Auftrag gegebenen Berichts ausgewertet wurden, eine direkte Ursache-Wirkung-Beziehung bezüglich schädlicher Auswirkungen auf Menschen nicht beweisen, doch diese Studien stärken Bedenken bezüglich der möglichen Auswirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit.

Aus der Analyse von Tier- und Humandaten, und aus ähnlichen Studien allgemein, kann geschlossen werden, dass männliche Feten schwangerer Frauen und männliche Neugeborene als die sensibelsten Gruppen angesehen werden müssen.

Obwohl die Expositionsstärke durch die Verwendung von PVC-Medizinprodukten in Verbindung mit bestimmten medizinischen Verfahren zu DEHB-Spiegeln führen kann, die eine Toxizität für das unreife männliche Fortpflanzungssystem zur Folge haben kann, müssen die erforderliche Behandlung und die Verfügbarkeit von geeigneten Alternativen für jede medizinische Behandlung sorgsam abgewogen werden.

Alternativen zu DEHP
Für manche Verbindungen liegen ausreichende toxikologische Daten vor, um eine geringere Gefährdung als in Verbindung mit DEHP nahezulegen. Eine Risikoauswertung dieser alternativen Weichmacher konnte aufgrund mangelnder Humanexpositionsdaten jedoch nicht durchgeführt werden. Für andere Verbindungen sind die Daten zum toxikologischen Profil nicht ausreichend, um die Gefährdung festzustellen. Dadurch kann die Möglichkeit, DEHP durch alternative Weichmacher zu ersetzen, nicht vollständig ausgewertet werden. Die Risiken und Vorteile in Verbindung mit jedem einzelnen Medizinprodukt und jedem medizinischen Verfahren, bei dem Alternativen zum Einsatz kommen müssen, werden fortwährend ausgewertet.

Aktualisiert: 2014/02/06 (JJJJ/MM/TT)